Родился 29 ноября 1898 года в Белфасте, в Северной Ирландии, в семье стряпчего, но большую часть жизни прожил в Англии. После окончания школы в 1917 году поступает в Юниверсити-колледж Оксфорда, но вскоре бросает занятия и призывается в британскую армию младшим офицером. После ранения в Первой мировой войне в 1918 году демобилизуется и возвращается в университет, где заканчивает обучение. В 1919 году под псевдонимом Клайв Гамильтон (англ. Clive Hamilton) выпускает сборник стихов «Угнетённый дух» (англ. Spirits in Bondage).

В 1923 году получает степень бакалавра, позже — степень магистра и становится преподавателем филологии.

В период с 1925—1954 — преподаёт английский язык и литературу в колледже Магдалены в Оксфорде.

В 1926 году под тем же псевдонимом Клайв Гамильтон выпускает сборник стихов «Даймер» (англ. Dymer).

В 1931 году Льюис, по собственному признанию, становится христианином. Однажды сентябрьским вечером Льюис долго беседует о христианстве с Дж. Р. Р. Толкином (ревностным католиком) и Хьюго Дисоном (беседа изложена Артуром Гривсом под названием «Они встали вместе»). Эта вечерняя дискуссия была важна для события следующего дня, которое Льюис описывает в «Настигнут радостью»: «Когда мы (Уорни и Джек) отправлялись (на мотоцикле в зоопарк Уипснейд), я не верил, что Иисус Христос есть Сын Божий, но когда мы пришли в зоопарк, я верил».

Работал в службе религиозного вещания Би-Би-Си во время Второй мировой войны. Книга «Просто Христианство» написана им по материалам его передач военного времени.

С 1933 по 1949 год вокруг Льюиса собирается кружок друзей, ставший основой литературно-дискуссионной группы «Инклинги», участниками которой стали Джон Рональд Руэл Толкин, Уоррен Льюис, Хьюго Дайсон, Чарльз Уильямс, доктор Роберт Хавард, Оуэн Барфилд, Уэвилл Когхилл и др.

В 1950—1956 публикуется цикл «Хроники Нарнии», принесший Льюису мировую славу.

В 1954 году переезжает в Кембридж, где преподает английский язык и литературу в колледже Магдалены, а в 1955 году становится членом Британской академии.

В 1956 году Льюис вступает в брак с американкой Джой Дэвидмен (1915—1960).

В 1960 году Льюис и Джой вместе с друзьями едут в Грецию, посещают Афины, Микены, Родос, Гераклеон и Кносс. Джой умерла 13 июля, вскоре после возвращения из Греции.

В 1963 году Клайв Льюис прекращает преподавательскую деятельность из-за проблем с сердцем и болезни почек.

Умер 22 ноября того же года, не дожив неделю до своего 65-летия. До смерти он оставался на своей должности в Кембридже и был избран почетным членом колледжа Магдалены. Похоронен во дворе церкви Святой Троицы в Хэдингтон Куэрри, Оксфорд.