Юрий Спиридонович Морфесси родился 4 сентября 1882 года в Афинах в семье адвоката. Через год семья переехала в Одессу.
Юрий учился в греческом коммерческом училище, где прявил способности к черчению и рисованию. В то же время он начал зарабатывать пением в церковном хоре и частных домах.

Позднее год обучался в одесской консерватории в классе вокала П.Б.Борисова и после этого дебютировал в "Фаусте".
В 1903 году Морфесси устроился в оперную труппу театра "Шато де Флер" в Киеве, затем перешёл в театр оперетты "Буфф", а сезон 1905-1906 гг. пел в Ростове-на-Дону, где к нему пришла настоящая известность и популярность. Морфесси принял приглашение переехать в Петербург в театр "Цыганской песни".
С 1912 года Морфесси начал записываться для граммофонных фирм "Зонофон" и "Пишущий Амур", примерно в этот же период Ф.Шаляпин нарекает Ю.Морфесси "баяном русской песни" и это звание сохранялось за певцом всю его жизнь.
В 1915 году Ю.Морфесси поёт перед Императорской семьей на яхте "Полярная звезда" и открывает элитарное кабаре "Уголок" для "талантов и поклонников".
Осенью 1917 года во время гастролей по Дальнему Востоку Морфесси узнает о революции и возвращается в Петербург, затем уезжает в Одессу, где осенью 1918 года открывает Дом Артиста, в котором выступали Н.Плевицкая, И.Кремер, А.Вертинский, Л.Утесов. Но с середины 1919 года дела идут всё хуже и хуже и в 1920 году Морфесси покидает Россию.
Начилась эмиграция: Константинополь, Венеция, Вена, Прага, Париж… Юрий Спиридонович поёт сначала в "Тройке", потом в "Кавказе" Балиева, затем – долгое время в "Эрмитаже". Гастроли и записи проходят в Прибалтике, Германии, Польше, Югославии, в которой с 1935 года он надолго задерживается и где знакомится и выступает с Константином Сокольским.
В 1941 году Морфесси возвращается в Париж, но почти сразу же покидает его и переезжает в Англию. Однако, в 1943 году, делает записи песен в Германии, что является загадкой для исследователей. После войны возвращается в Париж, но не выступает из-за болезней.
Умер Морфесси 6 августа 1957 года в Париже, похоронен в Лондоне.